Um novo olhar sobre a autofagia e suas implicações no tratamento do câncer

 

“Para induzir a morte celular por autofagia de maneira bastante eficiente, é preciso causar danos tanto na mitocôndria quanto no lisossomo. Nosso trabalho explica esses danos e os relaciona a uma interação do ácido betulínico com a membrana das organelas”, afirmou Baptista. 

A pesquisa foi o projeto de pós-doutorado da Dra. Waleska K. Martins, primeira autora do artigo.

Em uma pesquisa que combinou conhecimentos de química, biologia e computação, cientistas investigaram o comportamento de dois compostos naturais, os ácidos oleanólico e betulínico, em células da pele. Esses ácidos, apesar de terem estruturas químicas muito semelhantes, apresentaram efeitos bem distintos sobre as células.

Os pesquisadores escolheram as células da pele por um motivo específico: elas possuem um mecanismo de reciclagem celular muito ativo, chamado autofagia. Esse processo é essencial para a saúde da célula, mas pode ser desregulado em algumas doenças. Ao tratar as células com os ácidos, os cientistas observaram que ambos influenciavam a autofagia, mas de maneiras diferentes.

O ácido betulínico, em particular, mostrou-se mais potente em induzir a morte celular. Ao analisar as células em detalhe, os pesquisadores descobriram que esse ácido causava danos físicos às membranas de duas organelas essenciais: as mitocôndrias, responsáveis pela produção de energia, e os lisossomos, que atuam na digestão celular. Esse dano conjunto desencadeava uma resposta autofágica intensa, mas que, nesse caso, levava à morte celular.

A descoberta da maior toxicidade do ácido betulínico em relação ao ácido oleanólico abre novas perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para diversas doenças, como o câncer. A capacidade desses ácidos de interagir com as membranas celulares de forma precisa e causar danos específicos pode ser explorada para o desenvolvimento de novos fármacos.

“Ao trocar a estereoquímica de uma ligação do ácido oleanólico, ele fica com estrutura mais plana, fica parecido com o ácido betulínico e consegue entrar na membrana. O ácido oleanólico tem uma espécie de dobra na estrutura, que dificulta a entrada na membrana”, explicou Baptista.

A pesquisa revelou um aspecto intrigante sobre a ação do ácido betulínico: ele parece direcionar suas atividades para as membranas de organelas celulares, como as mitocôndrias e os lisossomos, enquanto preserva a membrana externa da célula. Essa especificidade é crucial para entender como o ácido induz a morte celular.

A autofagia, um processo fundamental para a saúde celular, pode ter um papel duplo: promover a sobrevivência ou induzir a morte. A decisão entre esses dois destinos ainda é um assunto em debate na comunidade científica. No entanto, os resultados deste estudo apontam para um novo paradigma: a extensão do dano às membranas celulares parece ser o fator determinante. Quando o dano é significativo, como no caso do tratamento com ácido betulínico, a autofagia, em vez de reparar a célula, contribui para sua morte.

Implicações para o tratamento do câncer

Essa descoberta pode ter um impacto significativo no desenvolvimento de novas terapias contra o câncer. Tumores, por serem estruturas desorganizadas, dependem fortemente da autofagia para sobreviver. Ao induzir a morte celular através da inibição da autofagia e da promoção da mitofagia (degradação das mitocôndrias), o ácido betulínico demonstra um potencial promissor como agente antitumoral.

"O ácido betulínico pode ser uma nova ferramenta para combater o câncer, pois ele explora uma vulnerabilidade específica das células tumorais", explica o pesquisador Baptista. "Ao danificar as membranas das organelas, o ácido induz a morte celular de forma mais eficaz."

Os triterpenóides e suas aplicações

Os triterpenóides, como o ácido oleanólico e o betulínico, são compostos naturais encontrados em plantas e têm sido estudados por suas diversas propriedades terapêuticas. O ácido oleanólico, por exemplo, é conhecido por suas ações anti-inflamatória e antioxidante, enquanto o ácido betulínico tem demonstrado atividade contra tumores, especialmente o melanoma.

A pesquisa em andamento no grupo de Baptista indica que a capacidade de interagir com as membranas celulares pode ser um critério fundamental para a seleção de novos fármacos. "Ao entender como os compostos interagem com as membranas, podemos desenvolver medicamentos mais eficazes e com menos efeitos colaterais", conclui o pesquisador.

O artigo foi publicado pela scientific reports com o titulo: Parallel damage in mitochondrial and lysosomal compartments promotes efficient cell death with autophagy: The case of the pentacyclic triterpenoids 

Acesse o artigo completo pelo link abaixo:
https://www.nature.com/articles/srep12425

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